O uso de LEPONEX é indicado somente em pacientes esquizofrênicos resistentes ao tratamento, isto é, pacientes esquizofrênicos que não respondem ou são intolerantes aos neurolépticos clássicos.
Ausência de resposta é definida como ausência de melhora clínica satisfatória, apesar do uso de, no mínimo, dois neurolépticos, em doses adequadas, por um período de tempo adequado.
Intolerância é definida como impossibilidade de obtenção de melhora clínica significante com os neurolépticos clássicos, devido à ocorrência de reações adversas neurológicas graves e intratáveis (sintomas extrapiramidais ou discinesia tardia).

Hematológicos
Desenvolvimento de granulocitopenia e agranulocitose é um risco inerente ao tratamento com LEPONEX. Embora geralmente reversível com a interrupção do tratamento, a agranulocitose pode resultar em septicemia e pode ser fatal. A maioria dos casos (aproximadamente 85%) ocorre nas primeiras 18 semanas de tratamento. Como é necessária a interrupção imediata do tratamento para impedir o desenvolvimento da potencialmente letal agranulocitose, é imperioso o controle da contagem total de leucócitos (conforme descrito em "Advertências" e "Medidas Especiais de Precaução").
Pode ocorrer eosinofilia e/ou leucocitose inexplicada, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Muito raramente LEPONEX pode causar trombocitopenia.
Casos isolados de vários tipos de leucemia têm sido relatados em pacientes tratados com LEPONEX. Entretanto, não há evidência sugestiva de uma relação causal entre a clozapina e qualquer tipo de leucemia. O índice de ocorrência relatado está dentro dos limites de incidência da doença registrados na população em geral.
Sistema nervoso central
Fadiga, sonolência e sedação estão entre os efeitos colaterais mais comumente observados. Podem também ocorrer tontura e cefaléia.
LEPONEX pode causar alterações do EEG, inclusive com ocorrência de complexos pico e onda. Reduz o limiar convulsivo de forma dose-dependente e pode induzir abalos mioclônicos ou convulsões generalizadas. Nesse caso, a dose deve ser reduzida e, se necessário, deve ser iniciado tratamento com anticonvulsivante. Deve-se evitar a carbamazepina, em virtude de seu potencial efeito mielossupressor, e, com os demais fármacos anticonvulsivantes, deve-se levar em conta a possibilidade de interação farmacocinética. Tem-se verificado que o ácido valpróico produz apenas aumentos insignificantes no nível plasmático da clozapina e que é bem tolerado na maioria dos pacientes que o recebem em associação com LEPONEX.
Em casos raros, LEPONEX pode produzir confusão mental, inquietação, agitação e delirium. Podem ocorrer sintomas extrapiramidais, mas estes são mais leves e menos freqüentes do que aqueles observados durante o tratamento com neurolépticos típicos. Há relatos de rigidez, tremor e acatisia, mas distonia aguda não é comprovadamente um efeito colateral do tratamento com LEPONEX.
Muito raramente, discinesia tardia tem sido relatada em pacientes em uso de LEPONEX, tratados anteriormente com outros antipsicóticos, e, portanto, uma relação causal não pode ser estabelecida. Pacientes com discinesia tardia induzida por outros neurolépticos melhoraram com Leponex.
Casos de síndrome maligna do neuroléptico (SMN) têm sido relatados em pacientes tratados com LEPONEX, quer em uso isolado ou associado ao lítio ou a outros psicofármacos.
Sistema nervoso autônomo
São relatados boca seca, visão turva e distúrbios de regulação da sudorese e da temperatura. Sialorréia é um efeito colateral farmacologicamente inesperado, mas relativamente comum.
Sistema cardiovascular
Podem ocorrer taquicardia e hipotensão postural, com ou sem síncope, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Também pode ocorrer hipertensão, embora mais raramente. Em casos raros, foi relatado colapso circulatório grave (veja "Outras Precauções" e "Interações"). Podem ocorrer alterações de ECG e foram relatados
casos isolados de arritmia cardíaca, pericardite e miocardite (com ou sem eosinofilia), dos quais alguns foram fatais. Portanto, em pacientes em tratamento com clozapina, que desenvolverem distúrbios cardíacos não-específicos, o diagnóstico de miocardite deve ser considerado e, se confirmado, o tratamento com LEPONEX deve ser descontinuado.
Raros casos de tromboembolismo foram relatados.
Sistema respiratório
Em casos isolados ocorreu parada ou depressão respiratória, com ou sem colapso circulatório (ver "Outras Precauções" e "Interações").
Raramente, aspiração de alimento ingerido pode ocorrer em paciente com disfagia ou em conseqüência de dose excessiva.
Sistema gastrointestinal
Podem ocorrer náusea, vômito, constipação e, muito raramente, íleo paralítico. São relatados aumentos de enzimas hepáticas e raros casos de colestase. Como evento raro, o tratamento com LEPONEX pode estar associado a disfagia, uma possível causa de aspiração. Em raros casos, foi relatada pancreatite aguda.
Sistema geniturinário
São relatadas incontinência e retenção urinária e, em casos isolados, priapismo. Casos isolados de nefrite intersticial aguda têm sido relatados em associação ao tratamento com LEPONEX.